從常見症狀裏發現不常見的疾病，避免思維慣性！
編者按
「小兒科，大病例」是醫學界兒科頻道推出的全新病例學習模式，以嚴密的醫學邏輯思維，對病例進行層層剖析、刨根究底，帶你逐漸接近疾病背後的「真兇」。每一層分析到了轉折點，通過提出一個問題讓讀者解答，然後再進入下一層次的推理和思辨。通過這種「問題導向模式」的病例學習，讓讀者零距離接近臨牀實例，讓讀者養成「學院派」臨牀思維，相信將對臨牀大有裨益。
溫馨提示：全文5200字，閱讀需要8-10分鐘。
小峯是個7歲的小男孩，最近又生病了。
奶奶說小峯體質弱、抵抗力不好，經常生病。從4歲開始經常生病，一開始是兩個月發燒一次，後來越來越頻繁，到現在很規律，基本上每個月發燒一次。每次去看醫生，都說是“喉嚨發炎”，每次都要3天到1周纔會好。
翻閱病例，每次生病時主要是發熱，其他症狀不多，而診斷基本都是“急性上呼吸道感染”、“急性扁桃體炎”、“化膿性扁桃體炎”和“急性咽炎”等。
雖然都是上呼吸道感染，但是病例裏主要提到發熱，很少有咳嗽、流涕、鼻塞，倒是查體裏經常有提到扁桃體腫大、白色分泌物、膿性分泌物等，偶爾有提到頸部淋巴結腫大。
輔助檢查方面，經常有白細胞增高，CRP升高；當診斷化膿性扁桃體炎時，曾有一次查出鏈球菌培養陽性。
家長說，每次生病去看病，吃藥了也是要三五天才會好。
1.根據上述資料，下列說法中正確的是？（ ）
A.發燒、扁桃體腫大，有時候有膿性分泌物，血WBC及CRP升高，這是典型的扁桃體炎表現；
B.急性上呼吸道感染，伴有WBC和CRP升高，提示細菌感染，應該使用抗生素治療；
C.鏈球菌培養陽性，是鑑定是否細菌感染的金標準，若陽性則需給予抗生素治療；
D.鏈球菌感染，傳染性強，還可能導致猩紅熱和腎炎，需要使用抗生素治療。
升高就表示細菌感染嗎？（ ）
是急性時相反應最主要、最靈敏的標誌物之一；
B.當細菌感染時，CRP明顯升高，但不能說CRP升高就是細菌感染；
C.手足口病和皰疹性咽峽炎等病毒感染，也可能出現WBC和CRP升高；
D.川崎病、幼年特發性關節炎等免疫性疾病，也可能出現CRP升高。
3.急性扁桃體炎時，如何判別細菌感染還是病毒感染？（ ）
A.要結合症狀、體徵、輔助檢查及可能的診斷，4個方面綜合判斷；
B.如果單純發熱伴有扁桃體腫大及膿性分泌物，則可能細菌感染；
C.如果流涕、鼻塞等呼吸道卡他症狀明顯，則更傾向於病毒感染；
D.觀察扁桃體形態，如果是紅腫而無滲出，病毒感染可能性大；
E.如果有滲出，白色分泌物、膿液，則更傾向於細菌感染，但需要排除特定病毒感染，如EB病毒。
關於發熱查因，臨牀診治有時候非常困難，但也絕非沒有規律可尋。
對於病程短的患者，如果有明顯的感染竈定位，且數天後能恢復，很多時候我們不會去深究到底是哪一種感染，或者什麼疾病，反正患者康復了就算了。病程一週內，屬於急性病程，多見於感染性疾病，很多時候我們也沒必要去區分感染類型。
而對於長期發熱或不明原因發熱，我們至少會從兩個方面考慮：
（1）疾病性質：發熱最常見的病因是感染性，其次是腫瘤性和免疫性。
（2）如果是感染性，我們還需要考慮感染類別和感染竈。
對於小峯來說，病程短，我們理所當然會先考慮感染性疾病。從感染部位來講，每次均有扁桃體炎或咽炎，則病竈定位上呼吸道；從感染類別講，上呼吸道感染，絕大多數是病毒感染，只有少部分是細菌感染。
但是，小峯每次發熱都有WBC和CRP升高，而且有時候伴有扁桃體膿性分泌物及咽拭子提示鏈球菌感染，似乎又更傾向於細菌感染。然而，家長說每次生病都要三五天才會好，不管有沒有吃藥、有沒有使用抗生素，從這一點來說似乎又不支持細菌感染。
而且，如果患兒每次生病，只是急性上呼吸道感染，每次又恰好是細菌感染，這也太背了吧。畢竟，從醫學角度說，急性上呼吸道感染多數是病毒感染，可以佔到八九成。
4.A羣乙型溶血性鏈球菌，與哪些兒科疾病相關？（ ）
A.急性扁桃體炎；
B.猩紅熱；
C.急性腎小球腎炎；
D.舞蹈病；
E.風溼性心臟病。
小峯每次生病，都會有白細胞和CRP升高，醫生都會處方抗生素，但都是要發燒三五天才會好，有時候甚至會發燒一週。
既往史方面也有一定特殊性：小峯每次都是口腔潰瘍一兩天，隨後就會出現發熱，而且發熱時常伴有腹痛（與飲食無關、不劇烈）。
根據上面的資料，有幾個問題值得我們注意：
（1）每次生病，無論吃藥與否，病程差不多都在3-7天；
（2）雖然像細菌感染，但是對抗生素治療似乎無反應；
（3）每次起病，都是先出現口腔潰瘍，以發熱爲主要表現，其他呼吸道卡他症狀不明顯；
（4）每個月都生病一次；
（5）兩次生病之間無異常。
其實，這個病例到這裏，答案已經呼之欲出了。
但是，當我們在看門診的時候，時間很短，家長往往只會說這次生病的情況，頂多說一句“我小孩子抵抗力不好，每個月都要生病”。這句話我們似乎聽到過很多次，以至於已經產生免疫。門診短暫的時間裏，很難快速總結出疾病規律、過多瞭解既往情況及發現蹊蹺的地方。
臨牀上有些少見的疾病，經常會被漏診、誤診，爲什麼呢？不只是因爲知識儲備不夠，更多時候是因爲我們思維慣性、沒有多留個心眼。
怎麼從常見症狀裏發現一些不常見的疾病，避免思維慣性呢？我認爲，最重要的是經常思考一個問題：這個病例和既往見到的有什麼不同，有沒有什麼地方是有蹊蹺的。暗流涌動必有水，事有反常必爲妖。蹊蹺的地方，往往是解決問題的關鍵。
聰明的你，可能已經發現，上面的資料中，最重要的信息在於：雖然急性病程更多時候考慮感染性疾病，但是每個月規律出現發熱，且發熱之前都有口腔潰瘍，這不就是典型的“週期性發熱”嗎？
週期性發熱，屬於自身炎症性疾病，其特點是出現看起來無誘因的炎症發作（如，沒有呼吸道前驅症狀），不伴有自身抗體或自身反應性T細胞水平升高。週期性發熱包括不常見感染（準確稱迴歸熱）、惡性腫瘤、癌前狀態（Schnitzler綜合徵）、週期性中性粒細胞減少症、全身型幼年特發性關節炎（systemic juvenile idiopathic arthritis， sJIA）、成人期發作的Still病（adult-onset Still's disease， AOSD）、家族性地中海熱、TNF受體-1相關的週期性綜合徵、高免疫球蛋白D綜合徵和隱熱蛋白相關週期綜合徵等。
如果患兒生長髮育正常，生病也沒有影響發育，且無已知遺傳缺陷疾病，最常見的是兒童週期性發熱-阿弗他潰瘍-咽炎及淋巴結炎（Periodic Fever， Aphthous stomatitis， Pharyngitis， and Adenopathy， PFAPA綜合徵）。儘管上述其他疾病也屬於週期性發熱綜合徵，但是除了PFAPA之外，大多數情況下發熱都爲發作性和複發性，而非真正的週期性。
5.迴歸熱與週期性發熱在名稱上相似，關於迴歸熱說法正確的是？（ ）
A.迴歸熱主要由於迴歸熱螺旋體經蟲媒傳播所致；
B.迴歸熱常表現爲週期性高熱，伴全身疼痛、肝脾腫大及出血傾向；
C.迴歸熱分爲流行性迴歸熱與地方性迴歸熱；
D.迴歸熱屬於傳染性疾病，需要隔離治療；
E.免疫性迴歸熱，最常見的疾病是週期性中性粒細胞減少症，該病與PFAPA綜合徵高度相似，鑑別點在於發熱時粒細胞是否降低。
那麼，小峯是PFAPA綜合徵嗎？我們不妨來看一下PFAPA綜合徵有哪些臨牀表現。
PFAPA綜合徵表現爲週期性發熱伴阿弗他潰瘍、咽炎伴扁桃體炎滲出及淋巴結腫大。
■ 發熱：可能在發熱前一天，出現不適、易激惹、咽痛及阿弗他口腔潰瘍等前驅症狀。發熱多表現爲高熱，持續時間多在一週以內。
■ 阿弗他潰瘍：40%-70%會在發作間期發生阿弗他潰瘍，有時候可能潰瘍較小，容易被忽略。
■ 咽炎和淋巴結腫大：發熱時伴有扁桃體滲出的咽炎以及頸部淋巴結腫大。
■ 其他：美國註冊登記系統及報道中，45%-60%患兒報告存在腹痛，此外有73%有頭痛和63%表現出肌痛。腹痛並非PFAPA的特徵性症狀，且從未嚴重到需要外科干預的程度。
小峯近2年，每個月規律發熱一次，每次發熱前一兩天都會出現口腔潰瘍，發熱時有咽炎或扁桃體炎，淋巴結腫大病例資料中有時提到，而且伴有腹痛。也就是說，小峯的臨牀表現似乎符合PFAPA綜合徵。
實驗室檢查方面，PFAPA綜合徵也有一定特點。即，發作期表現爲WBC、CRP和ESR明顯升高，但是發作間期檢查完全正常（注：發作間期也升高要考慮其他疾病）。此外，前降鈣素濃度在發作期正常，該表現可能是PFAPA患者所特有的。小峯的輔助檢查方面，也符合PFAPA綜合徵。
在發現該病之前，該病經常被診治爲扁桃體炎。在美國相關的隊列研究中，284例咽拭子培養中有28例檢出A羣鏈球菌，但是這可能提示良性的攜帶狀態，因爲抗生素治療無效。
PFAPA綜合徵怎麼診斷呢？
任何年齡的患者，只有當存在所有以下表現時，才能診斷PFAPA綜合徵：
■ 記錄到3次以上發熱，每次持續時間不超過7天，且發作間隔固定。個體而言，兩次發作間隔時間相同；不同個體而言，間隔時間長短不一，約3-6周，且每次發作的症狀也相同。
■ 患者存在咽炎和壓痛性頸部淋巴結腫大或阿弗他潰瘍。
■ 生長參數和發育情況正常，健康狀況良好，發作間期無症狀和實驗室指標異常；
■ 單劑口服潑尼鬆2mg/kg（最大劑量60mg）或倍他米鬆0.3mg/kg（最大劑量9mg）可快速緩解症狀。
由於扁桃體滲出並不總是出現在發病的第1日，有時甚至到第5-7日纔出現，因此PFAPA經常被漏診或延遲診斷。在這種情況下，推薦每日進行咽部檢查，直到發熱的最後一日。
PFAPA綜合徵對糖皮質激素治療十分敏感，大部分病例都在使用糖皮質激素治療後數小時至一天內熱退、咽炎緩解，這種對治療的反應有助於鑑別PFAPA與其他遺傳性自身炎症週期性發熱綜合徵，可作爲PFAPA的診斷標準。
除了滿足以上標準之外，應評估患者有無下列表現，因爲它們中任何一種情況都可以排除PFAPA綜合徵的診斷：
■ 中性粒細胞減少——如果發作前短期內或發作期出現中性粒細胞減少，提示週期性中性粒細胞減少（又稱“週期性造血”），該病與PFAPA最相似。
■ 其他典型症狀——PFAPA發作的症狀較爲固定，極易被看護者識別。如果大多數發作存在下列症狀，應考慮其他診斷：咳嗽、鼻卡他、嚴重腹痛、嚴重腹瀉、皮疹、關節炎或神經肌肉症狀。
■ 發作間期急性期反應物升高——如果實驗室檢查發現急性期蛋白反應持續升高（如，ESR或CRP升高），提示爲間歇性發作的慢性疾病，而不是真正的週期性疾病。
■ 反覆發熱的家族史——如果患者有周期性發熱的家族史，應評估其是否爲某種遺傳性自身炎症綜合徵。
對於本文案例而言，小峯的符合PFAPA綜合徵的臨牀表現，符合診斷標準的前三條，第四條診斷標準尚未得到驗證（考慮到本病時，患兒已熱退，未用激素），且沒有排除標準的情況。但是，仍有三點疑問：
（1）小峯雖然起病在4歲多，但是本次發病已經7歲；
（2）由於初次考慮本病，尚未啓用糖皮質激素治療，小峯已經熱退，無法驗證疾病對激素的反應；
（3）口腔潰瘍較多、面積較大和持續時間長，且本次發熱時間已經超過一週。
首先，就發病年齡而言，PFAPA綜合徵通常始於2-5歲，大多數患者在10歲前會停止發作。小峯4歲多開始發病，目前7歲，符合發病起止年齡特點。其次，在考慮PFAPA綜合徵而決定使用激素時，小峯已熱退，這點只能在後續隨訪中驗證。最後，既往報道，PFAPA口腔潰瘍通常較小，有時候甚至不容易被發現，且發熱時間多在1周內，這一點來說小峯並不符合PFAPA綜合徵。
循證醫學強調，對於PFAPA綜合徵而言，必須嚴格遵守診斷標準。
爲了強調遵守診斷標準的重要性，Up To Date特別舉了個例子：
一例患兒在8歲時，因間期不固定的反覆發熱發作伴阿弗他潰瘍、咽炎及頸部淋巴結腫大，被診斷爲PFAPA綜合徵，該患兒在進行扁桃體切除術後，明顯緩解。然而成年後，除咽炎和口腔潰瘍外，他還有包括結膜炎、肌痛、側腰痛和腹痛在內的病情發作。這些發作持續了1-2周。他在22歲時通過遺傳學分析被診斷爲TNF受體-1相關性週期性綜合徵（tumor necrosis factor receptor-1 associated periodic syndrome， TRAPS）。
正如該啓示性病例報告的編者評論所言，該患者兒童時期的發作既無週期性，也非短病程，而週期性和短病程都是PFAPA發作的特徵性表現。
雖然既往近2年的時間裏，小峯的其他發作期的特徵均符合PFAPA綜合徵，但這一次發作並不相符，應引起重視，先不急着下診斷，在後期的隨訪中再次驗證和討論。目前來說，最符合本病例的週期性發熱綜合徵是PFAPA，但正確與否，時間會給我們答案。
週期性發熱綜合徵爲自身炎症性綜合徵，多爲單基因遺傳，但PFAPA綜合徵的遺傳基礎、模式尚不明確，甚至既往研究已下結論：週期性發熱的已知單基因病因作爲PFAPA綜合徵病因的可能已被排除。
一項針對14個家族68個個體的綜合性遺傳學研究未能發現任何遺傳模式。外顯子組測序未能發現所有患者共有的基因突變。
一項納入了1200例PFAPA患者的病例系列研究中，僅5個家族報道了兄弟姐妹2人同患PFAPA的情況，全外顯子測序同樣未能發現相關變異。
總之，這些結果表明：PFAPA由多疾病基因變異的寡基因遺傳或複雜遺傳及/或非遺傳性因素（如，共同環境暴露）導致。尚需進一步闡明此類患者及其親屬的遺傳學及炎症情況。
2020年6月，發表在PNAS的一項最新研究發現了PFAPA綜合徵的遺傳易感性變異，研究發現PFAPA與白塞氏病、複發性口腔潰瘍有共同的風險位點，包括IL12A、STAT4、IL10和CCR1-CCR3，因此他們建議將這一類疾病稱爲白塞氏譜系障礙。
實際上，許多風溼免疫病並非總是表現出爲現有分類的其中的一種，對於個體而言，很多時候還真是說不清楚究竟是哪一種。中山大學附屬第一醫院風溼免疫科創始人——楊岫巖教授，曾在其個人微信公衆號發表一篇推文，標題爲“克羅恩病or腸道白塞病：有些病例難以分得清楚！”。
文章寫了個特殊的案例，十幾年的“難治性克羅恩病”，反覆手術治療和藥物治療欠佳，從北到南無數次入住多家大型三甲醫院，多次手術治療又復發，數次“死裏逃生”危重病被挽回生命，可是無法獲得疾病的緩解。
楊教授指出：白塞氏病是以常發口腔潰瘍爲特徵，也可以累及腸道；克羅恩病以腸道潰瘍爲特徵，也可以出現口腔潰瘍。雖然在腸鏡、病理描述會有一些區別，但二者之間並沒有明確的特徵性的界限。因此，這一類患者經常會遊走於消化科和風溼免疫科之間。
對於上述病例，楊教授並沒有糾結於區分究竟是克羅恩病還是腸道白塞病，而是根據患者機體的免疫和疾病狀態給予治療，病情得到顯著的緩解。
就我們這次討論的病例而言，可以定性爲自身炎症性疾病的週期性發熱綜合徵，但是具體屬於哪一種，目前尚無法下結論。他可能處於某一種免疫狀態，而時間是最好的解藥。在真相解開之前，我們不必急着下結論；在海上漂泊的小船，有了指南針，就不怕迷失方向。
曾看到一句話，“兒科最好的藥方是觀察和隨訪”，筆者深以爲然。
參考文獻：
ana Manthiram et on genetic susceptibility loci link PFAPA syndrome， Beh?et’s disease， and recurrent aphthous stomatitis.2020 Jun 23;117(25)：14405-14411.
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to date，2020，有關“伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴結炎的週期性發熱（PFAPA綜合徵）”和“週期性發熱綜合徵與其他自身炎症性疾病的概述”的專題論述
