發病多在出生後3～7天內。症狀常不典型，胎齡愈小症狀愈不典型，體溫正常者約佔一半以上，其餘則體溫不穩，嚴重的病兒或早產兒體溫常不高。症狀多爲非特徵性表現如拒食、嗜睡或激惹，面色差、體重不增，多無咳嗽，不久漸出現氣促、鼻翼搧動、呻吟、吸氣時軟組織凹陷，心率增快。早產兒易發生呼吸暫停，肺部體徵有呼吸音增強或減低，伴乾性或溼性囉音，但也可能完全陰性。
患兒大都爲足月嬰，多數在出生後6小時內即出現呼吸加速(>60次/分)。輕症較多，症狀僅持續12～24小時。重症較少見，可拖延到2～5天，表現爲哭聲低弱、青紫、輕度呻吟、鼻扇、三凹徵、呼吸急速(可超過每分鐘100次)。肺部陽性體徵不多，聽診可有呼吸音減低和粗溼羅音，PaO2略下降。個別病例可見嘔吐。PaCO2上升及酸中毒均不常見。患兒一般情況較好，能哭、亦能吮奶。
由於缺乏肺表面活性物質，呼吸困難發生在出生後12小時以內，逐漸加重，病情進展較產前肺炎稍慢。但這兩種疾病常不易從臨牀、X線片以及病理上鑑別，因此對肺透明膜病也可試作產前感染性肺炎(特別是B組鏈球菌肺炎)治療，採用較大劑量青黴素。
在足月兒本症多由於窒息引起，在早產兒則不一定有缺氧史。發病開始即出現呼吸不規則，肌張力增高或降低，有時發生驚厥，但產前肺炎起病稍晚，神經系統症狀較少。
先天性心臟病
一般需與複雜的先心或出生後不久即出現青紫的先心鑑別。先心在生後數天內出現呼吸增快或青紫，心臟有時可聽到雜音，而肺部無囉音，胸部X線片可資鑑別。
腹腔內臟經過疝孔進入胸腔，壓迫心肺，引起肺發育不良，出現氣促，胸部X線片可幫助鑑別。
起病緩慢，症狀有發熱、乾咳、氣促、胸部X線片爲典型的間質性肺炎，這些和衣原體肺炎相似，但鉅細胞包涵體病患兒肝脾腫大明顯，有時伴黃疸。
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