相對常規體外受精，胞漿內精子注射不能提高活產率。
原標題：《柳葉刀》：相對常規體外受精，胞漿內精子注射不能提高活產率
不孕不育發病率正在逐年增高，每10對夫婦就有1對面臨無法生育的困擾。試管嬰兒技術的出現，已幫助全球數百萬夫婦實現生兒育女的夢想。
試管嬰兒技術的“初始形態”，是常規的體外受精（IVF）技術，俗稱爲“一代試管”，它是將卵子和一定數量經過處理後的精子放在一起，由精子激發頂體反應鑽進卵子的透明帶，讓卵子受精。
卵細胞漿內單精子注射（ICSI）俗稱“二代試管”， 它是一種將單條精子直接注入成熟卵母細胞胞漿內的技術，因此克服了精子太少、精子不能遊動、不能激發頂體反應等障礙，主要適用於不育症男性。
如果僅從技術本身來看的話，“二代試管”顯然是優於“一代試管”的，那麼“二代試管”是否適合常規開展呢？
事實上，本來應該用於不育症男性的ICSI，在部分國家已經常規用於非男性因素不孕夫婦了，其應用範圍甚至在短短數年間從15.4%增加到66.9% [1]（注：國內情況有所不同，見文末）。
這樣做的理由是增加受精率，減少卵子浪費 [2]。但是從活產率來說，ICSI是否比常規IVF更好或更差，仍然缺乏臨牀數據。畢竟活產率纔是輔助生殖技術最終的結果體現，而不是受精率。
爲此，越南胡志明市My Duc醫院Vinh Q Dang團隊展開了一項開放標籤的隨機對照試驗，比較了非男性因素的不孕夫婦進行ICSI和常規IVF的妊娠結局，證明了ICSI並沒有提高活產率，質疑了輔助生殖中常規開展ICSI的必要性。研究於近期在《柳葉刀》雜誌發表 [2]。
這項研究在2018年3月16日至2019年8月12日之間，一共篩選了6440對夫婦。入排標準爲：（1）男性精子參數正常；（2）這對夫婦不得經歷超過2次輔助生殖；（3）使用拮抗劑方案，同意移植不超過2個胚胎；（4）不得參加其他IVF試驗；（5）不得使用冷凍精子，不接受前一個週期受精差（≤25%）的夫婦。
最終，5376對因爲上述因素被排除，1124對入組並隨機化。兩組取卵子方案一致。取卵子當天獲得新鮮精液樣本，分別用於ICSI組（532對）和常規IVF組（532對）。
在輔助生殖治療過程中，ICSI組有2對夫婦最終根據意願採取了常規IVF，而常規IVF組有41對夫婦採取了ICSI。因此，實際發生治療的分別是：ICSI組571對，常規IVF組493對。
文章的分析是依據原始的隨機化分組來進行的。ICSI組和常規IVF組最終活產率分別爲35%和31%（p=0.27），妊娠失敗率分別爲5%和6%（p=0.60），差異均不顯著。
但如前文所述，ICSI組的平均卵子受精率是顯著高於常規IVF組的：ICSI組爲75.0%，常規 IVF組66.7%（p<0.0001），因爲常規IVF存在精子沒有鑽到卵子裏的可能，ICSI組則沒有這個問題。
既然ICSI組平均卵子受精率更高，也就意味着異常受精率（包括受精失敗）更低。具體來看，ICSI組異常受精率的數值均顯著低於常規IVF組（1.3%與7.4%，或者1.1%與6.3%，均爲p<0.0001）。在ICSI組中有8對夫婦（2%）最終沒有獲得用於移植的胚胎，而常規IVF組則爲21對（4%），但差異不顯著（p=0.024）。
在隨機分組後12個月內的累計妊娠率上，ICSI組（42%）與常規IVF組（41%）沒有顯著差異（p=0.80），在持續妊娠時間上也不存在顯著差異（見下圖）。
在其它臨牀參數如第三天（day3）的囊胚/優胚數、卵巢過度刺激綜合徵、異位妊娠和流產率等方面沒有顯著性差異。兩組的圍產期結局也沒有顯著差異。
雖然這項研究有很多優點，例如多中心隨機設計、大樣本量和零丟失隨訪，但是仍然存在一些侷限性。
首先，本研究中的男性檢查沒有囊括精子碎片率，這項指標可能造成妊娠結局不良；第二，大多數入組夫婦卵巢儲備充足，一半患有繼發性不孕症，大多數接受首次治療；第三，排除了先前受孕率低下的夫婦；第四，入組夫婦均爲day3胚胎移植，而實際上臨牀存在囊胚期的移植；第五，儘管篩選期進行了精子參數評估，但沒有在取卵日去重新評估，但有證據表明精子形態對ICSI或常規IVF影響較小；第六，由於患者治療的偏好，部分患者更換了ICSI或常規IVF的方案，不過即使按照更換方案後的分組進行分析也不影響結論。其中第二點至第四點導致研究隊列部分偏離真實情況。
總之，這項隊列研究表明，與傳統IVF相比，ICSI並沒有提高活產率。雖然ICSI組的卵子受精率顯著提高了，但最終沒有反映到活產率上來。
考慮到成本（需要多500英鎊）、侵入性（ICSI需要穿透卵子）和操作複雜性（需要專業的胚胎師），作者質疑了常規使用ICSI的必要性。而且，已經有研究表明，ICSI相對於常規IVF在兒童出生後5年內提高自閉症風險 [3]，儘管生物學證據還不充分。
不過，這個結論對我國輔助生殖行業參考價值可能有限。
因爲在衛科教（2003年發佈，目前仍沿用）的176號文件中明確規定了ICSI的適應證，對於非男性因素的不孕夫婦，在我國是不符合ICSI指徵的。
儘管如此，作者通過嚴謹的隊列試驗證明ICSI並沒有提高活產率，還是具有很大研究意義的，尤其是在國外ICSI趨於常規進行的大背景下。
參考文獻
[1] Boulet, Sheree L., et al. "Trends in use of and reproductive outcomes associated with intracytoplasmic sperm injection." Jama 313.3 (2015): 255-263.
[2] Dang, V. Q., Vuong, L. N., Luu, T. M., Pham, T. D., Ho, T. M., Ha, A. N., ... & Mol, B. W. (2021). Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation in couples with infertility in whom the male partner has normal total sperm count and motility: an open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10284), 1554-1563.
[3] Kissin, D. M., Zhang, Y., Boulet, S. L., Fountain, C., Bearman, P., Schieve, L., ... & Jamieson, D. J. (2015). Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-conceived children. Human Reproduction, 30(2), 454-465.
